Inhibidores de las fosfatidilinositol 3′-quinasas promueven la muerte celular mitótica en células HeLa

La vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) juega un papel importante en muchos procesos biológicos, incluyendo la progresión del ciclo celular, el crecimiento celular, la supervivencia, la reorganización del actina y la migración, y el transporte vesicular intracelular. Sin embargo, la implicación de la vía de PI3K en la regulación de la muerte celular mitótica sigue siendo incierta. En este estudio, tratamos células HeLa con los inhibidores de PI3K, 3-metiladenina (3-MA, así como un inhibidor de autofagia ampliamente utilizado) y wortmannin para examinar sus efectos sobre los destinos celulares utilizando imagenología de células vivas. El tratamiento con 3-MA disminuyó la viabilidad celular de manera dependiente del tiempo y la dosis y fue asociado con la activación de caspasa-3. Curiosamente, la muerte celular inducida por 3-MA no fue afectada por la eliminación mediada por interferencia de ARN (KD) de beclin1 (una proteína esencial para la autofagia) en células HeLa, ni por la eliminación de atg5 (un gen esencial de autofagia) en fibroblastos embrionarios de ratón (MEFs). Estos datos indican que la muerte celular inducida por 3-MA ocurre independientemente de su capacidad para inhibir la autofagia. Los resultados de los estudios de imagenología de células vivas mostraron que la inhibición de PI3Ks aumentó la ocurrencia de cromosomas rezagados y el arresto del ciclo celular así como la muerte celular en prometafase. Además, los inhibidores de PI3K promovieron la muerte celular mitótica inducida por nocodazol y redujeron el deslizamiento mitótico. La sobreactivación de Akt (el objetivo aguas abajo de PI3K) antagonizó la muerte celular mitótica inducida por inhibidores de PI3K y promovió el deslizamiento mitótico inducido por nocodazol. Estos resultados sugieren un papel novedoso para la vía de PI3K en la regulación de la progresión mitótica y en la prevención de la muerte celular mitótica y proporcionan justificación para el uso de inhibidores de PI3K en combinación con fármacos antimitóticos para combatir el cáncer.