Las mutaciones en la vía de la fosfatidilinositol-3-quinasa predicen la actividad antitumoral del inhibidor PX-866, mientras que el Ras oncogénico es un predictor dominante de resistencia

El novedoso inhibidor de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) PX-866 se probó contra 13 xenoinjertos tumorales humanos experimentales derivados de líneas celulares de varios orígenes tisulares. La mutación de PI3K (PIK3CA) y la pérdida de actividad de PTEN fueron suficientes, pero no necesarias, como predictores de sensibilidad a la actividad antitumoral del inhibidor de PI3K PX-866 en presencia de Ras tipo salvaje, mientras que Ras oncogénico mutante fue un determinante dominante de resistencia, incluso en tumores con mutaciones coexistentes en PIK3CA. El nivel de activación de la señalización de PI3K medido por la tumoral Ser(473)-Akt fosforilada fue insuficiente para predecir la respuesta antitumoral in vivo a PX-866. El análisis de proteínas por fases reversas reveló que las dianas dependientes de Ras, c-Myc y ciclina B, estaban elevadas en líneas celulares resistentes a PX-866 in vivo. Los estudios que utilizaron un constructo H-Ras para activar de forma constitutiva y preferencial las tres dianas downstream de Ras mejor definidas, es decir, Raf, RalGDS y PI3K, mostraron que Ras mutante media resistencia a través de su habilidad para usar múltiples vías para la tumorigénesis. La identificación de Ras y las vías de señalización downstream que impulsan la resistencia a la inhibición de PI3K podría servir como una guía importante para la selección de pacientes a medida que los inhibidores ingresan a ensayos clínicos y para el desarrollo de combinaciones racionales con otros agentes dirigidos molecularmente.