A mutação de genes que afetam a via RAS é comum na leucemia linfoblástica aguda infantil

Resumo A desregulação da cascata de sinalização RAS-RAF-quimioquina ativada pela proteína/extracelular regulada pela quinase (ERK) quinase (MEK)-ERK é frequentemente causada por mutações somáticas em genes que codificam proteínas que influenciam a atividade dessa via, incluindo NRAS, KRAS2, FLT3, PTPN11 e BRAF. Relatamos o primeiro rastreamento mutacional abrangente de exons-chave desses genes em uma grande coorte de casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) não selecionados no diagnóstico (n = 86) e em uma coorte mais selecionada na recorrência da doença (n = 47), utilizando o método sensível de cromatografia líquida de alta eficiência em desnaturação. Mostramos que mutações somáticas que desregulam a via constituem uma das aberrações genéticas mais comuns na LLA infantil (cLLA), sendo encontradas em 35% das amostras de diagnóstico e 25% das amostras de recidiva. Em pares de apresentação/recidiva pareados, foi possível demonstrar que mutações predominantes na recidiva estavam presentes em níveis muito baixos no diagnóstico usando PCR específico para alelos, implicando assim o clone mutado na progressão da doença. Importante, em amostras primárias, mostramos que as mutações estão associadas a ERK ativada e uma citotoxicidade diferencial para inibidores de MEK-ERK foi observada para alguns pacientes. Inibidores da via, que estão atualmente passando por ensaio clínico, podem ser uma nova opção terapêutica para cLLA, particularmente na recorrência. Cancer Res 2008;68(16):6803–9