Superando la resistencia adquirida a los inhibidores de BRAF en el melanoma mediante la inhibición dirigida de Hsp90 con Ganetespib

Resumen Las mutaciones activadoras de la quinasa BRAF actúan como impulsores oncogénicos en más de la mitad de todos los melanomas, una característica que se ha explotado en el desarrollo de nuevos enfoques molecularmente dirigidos para tratar esta enfermedad. Los inhibidores selectivos de BRAFV600E, como el vemurafenib, normalmente inducen regresiones tumorales iniciales y profundas en este grupo de pacientes; sin embargo, las respuestas duraderas se han visto obstaculizadas por la aparición de resistencia a los fármacos. Aquí, examinamos la actividad de ganetespib, un inhibidor de pequeñas moléculas de Hsp90, en líneas de melanoma que portan la mutación BRAFV600E. La exposición a ganetespib resultó en la pérdida de la expresión de BRAF mutante y en la depleción de la señalización de quinasa de proteínas activadas por mitógenos y AKT, lo que resultó en una mayor potencia in vitro y eficacia antitumoral en comparación con los inhibidores dirigidos de BRAF y de quinasa MAP–ERK (MEK). La doble estrategia de dirigir Hsp90 y BRAFV600E proporcionó un beneficio combinatorio en células de melanoma sensibles al vemurafenib tanto in vitro como in vivo. Es importante destacar que ganetespib superó los mecanismos de resistencia intrínseca y adquirida al vemurafenib, siendo la última caracterizada por la reactivación de la señalización de quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). La supresión continua de BRAFV600E por vemurafenib potenció la sensibilidad a los inhibidores de MEK después de que se había establecido la resistencia adquirida. El tratamiento con ganetespib redujo, pero no abolió, las elevaciones en la actividad de ERK en estado estable. Los estudios de perfilado revelaron que la adición de un inhibidor de MEK podía anular completamente la reactivación de ERK en el fenotipo resistente, mostrando ganetespib una actividad combinatoria superior al vemurafenib. Además, ganetespib más el inhibidor de MEK TAK-733 indujo regresiones tumorales en xenografts resistentes a vemurafenib. En general, estos datos destacan el potencial de ganetespib como tratamiento de monoterapia o combinación en melanoma impulsado por BRAFV600E, particularmente como una estrategia para superar la resistencia adquirida a los inhibidores selectivos de BRAF. Mol Cancer Ther; 13(2); 353–63. ©2014 AACR.