Der duale PI3K/mTOR-Inhibitor NVP-BEZ235 ist ein potenter Inhibitor der ATM- und DNA-PKCs-vermittelten DNA-Schadensantworten

Inhibitoren der PI3K/Akt-Signalweiterleitung werden aktiv für die Tumortherapie entwickelt, da der häufige mutationsbedingte Aktivierung des PI3K-Akt-mTORC1-Weges in vielen Krebserkrankungen, einschließlich Glioblastomen (GBMs), beobachtet wird. NVP-BEZ235 ist ein neuartiger und potenter dualer PI3K/mTOR-Inhibitor, der derzeit in klinischen Studien der Phasen 1/2 für fortgeschrittene solide Tumoren getestet wird. Hier zeigen wir, dass NVP-BEZ235 ebenfalls stark die ATM- und DNA-PKcs-Inhibitoren hemmt, die beiden Hauptkinasen, die auf ionisierende Strahlung (IR)-induzierte DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs) reagieren. Folglich blockiert NVP-BEZ235 sowohl den nicht-homologen End-zu-End-Verklebung als auch die homologe Rekombinations-DNA-Reparaturwege, was zu einer signifikanten Abschwächung der DSB-Reparatur führt. Darüber hinaus wird die Phosphorylierung von ATM-Zielen und die Implementierung des G(2)/M-Zellzyklus-Checks ebenfalls durch dieses Medikament abgeschwächt. Infolgedessen verleiht NVP-BEZ235 einen extrem hohen Grad an Radiosensibilisierung und beeinträchtigt die DSB-Reparatur in einer Reihe von GBM-Zelllinien unabhängig von ihrem Akt-Aktivierungsstatus. NVP-BEZ235 beeinträchtigt auch signifikant die DSB-Reparatur in einem Maus-Tumormodell und validiert damit die Wirksamkeit dieses Medikaments als DNA-Reparaturinhibitor in vivo. Unsere Ergebnisse, die zeigen, dass NVP-BEZ235 ein potenter und neuartiger Inhibitor von ATM und DNA-PKcs ist, haben wichtige Auswirkungen auf das informierte und rationale Design klinischer Studien, die dieses Medikament betreffen, und zeigen auch das potenzielle Nutzen von NVP-BEZ235 als effektiven Radiosensibilisator für GBMs in der Klinik.