타우병에서의 4형 NADPH 산화효소(NOX4)의 의미

미세소관 관련 단백질 타우의 집합체는 알츠하이머병(AD)과 전두측두엽 치매와 같은 타우병(tauopathies)으로 총칭되는 신경퇴행성 질환의 일반적인 표지자입니다. 타우에 기반한 치료 전략은 후기 임상 시험에서 실패했으며, 이는 타우병이 상류의 원인 메커니즘의 결과일 수 있음을 시사합니다. 반응성 산소종(ROS)의 증가 수준이 단백질 집합체를 유발하거나 단백질 분해를 조절할 수 있으며, 우리는 ROS 생성 효소 NADPH 산화효소 4(NOX4)가 세포 자가 독성의 주요 기여 요소임을 이전에 보여주었습니다. 본 연구는 NOX4가 타우병에 관련되어 있는지 평가하기 위해 설계되었습니다. 우리의 결과는 NOX4가 전두측두엽 변성 환자와 AD 환자에서 업레귤레이트되어 있으며, AVV-TauP301L 뇌 전달에 의해 유도된 타우병의 인간화된 마우스 모델에서도 밝혀졌습니다. 쥐에서 Nox4 유전자의 전신 노크아웃과 신경세포 선택적 노크다운 모두 병리학적 타우의 축적을 감소시키고 자가 포식-리소좀 경로(ALP)의 조절을 포함하는 메커니즘에 의해 확립된 타우병을 긍정적으로 수정했습니다. 또한, 신경 세포 타겟 NOX4 노크다운은 타우병 유도 후에도 신경독성을 줄이고 인지 감소를 예방하는 데 충분하여, 타우병에서 신경 NOX4의 직접적이고 인과적인 역할을 시사합니다. 따라서 NOX4는 타우병에서 이전에 인식되지 않았던 원인적 메커니즘 기반의 타겟이며, 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 특정 NOX4 억제제가 확립된 질병에서도 치료 가능성을 가질 수 있습니다.