Comparação de Métodos QM/MM para Obter Energias Livres de Ligação de Ligantes

Comparamos duas abordagens para calcular energias livres de ligação relativas utilizando simulações de dinâmica molecular no nível combinado de mecânica quântica/mecânica molecular (QM/MM). Como um caso de teste, estudamos a ligação de nove ligantes ciclicos de carboxilato ao sistema hospedeiro octaácido deep-cavitand. O ligante é tratado com o método semiempírico PM6-DH+ QM. Na primeira abordagem, realizamos uma perturbação de energia livre (FEP) alquímica QM/MM direta. Na segunda, abordagem de potencial de referência, convertemos os ligantes com FEP no nível de mecânica molecular (MM) e realizamos também FEP MM → QM/MM para cada ligante. Mostramos que as duas abordagens dão resultados idênticos dentro da incerteza estatística. Para a abordagem de potencial de referência, a perturbação MM → QM/MM converge em termos de energias, incertezas e medidas de sobreposição com dois estados intermediários, dando uma precisão de 0,5-0,9 kJ/mol para todas as oito transformações consideradas. Por outro lado, a abordagem QM/MM-FEP requer 17-18 estados intermediários, mostrando que a abordagem de potencial de referência é mais eficaz. Cálculos anteriores com média exponencial de passo único (ou seja, evitando completamente simulações QM/MM) exigiram menos cálculos de energia QM/MM, mas proporcionaram precisão pior e envolveram aproximações com efeito não claro sobre os resultados.