PTEN ist an der Resistenz gegen Sunitinib und Sorafenib bei Nierenzellkarzinom beteiligt

HINTERGRUND/ZIEL: Der gezielte Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinase (TKI) ist eine Standardtherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom (RCC). Die Rolle von PTEN bei der TKI-Resistenz ist jedoch weiterhin unzureichend verstanden. Wir zielten darauf ab, die funktionelle Rolle des PTEN-Knockouts zu bestimmen und die prädiktive Bedeutung der PTEN-Expression für die TKI-Behandlung bei RCC zu analysieren. MATERIALIEN UND METHODEN: Wir entwickelten PTEN-Knockout-Zellen in RCC-Zelllinien unter Verwendung des CRISPR-Cas9-Systems und analysierten die Auswirkungen des PTEN-Knockouts auf die Sphäroidbildung und die Resistenz gegen Sunitinib und Sorafenib. ERGEBNISSE: Der PTEN-Knockout förderte die Sphäroidbildung und verringerte die Sensitivität gegenüber Sunitinib/Sorafenib in RCC-Zelllinien. Die PTEN-Immunhistochemie in 74 metastatischen RCCs, die mit Sunitinib und Sorafenib behandelt wurden, zeigte eine negative PTEN-Expression in 23% der Proben. Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen negativer PTEN-Expression und schlechter progressionsfreier Überlebenszeit bei metastatischem RCC, das mit Sunitinib und Sorafenib behandelt wurde (p=0.024) oder nur mit Sunitinib (p=0.009). FAZIT: PTEN könnte ein Biomarker und therapeutisches Ziel bei Patienten mit metastatischem RCC sein.