神経性GLP1Rはリラグルチドの食欲抑制作用を媒介するが、血糖 lowering効果には関与しない

血糖コントロールと体重減少は2型糖尿病治療の礎です。現在、体重減少と血糖耐性の両方を達成できるのは、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP1) アナログのみです。血糖と体重の両方は、GLP1受容体 (GLP1R) を含む脳によって調節されています。GLP1アナログの効果を媒介するのは脳であるにもかかわらず、長時間作用するGLP1R作動薬の血糖および体重減少効果が中枢神経系のGLP1Rに直接作用することによるのか、あるいは感覚神経のGLP1Rの下流活性化による結果なのかは不明です。神経特異的または内臓神経特異的にGlp1rを欠損させたマウスを生成し、長時間作用するGLP1R作動薬であるリラグルチドを投与しました。中枢神経系または内臓神経におけるGLP1Rの削減は、通常飼料または高脂肪食を与えられた動物の体重や食品摂取に変化をもたらさないことが分かりました。リラグルチド治療は、中枢神経系または内臓神経にGLP1Rが欠損している飼料と高脂肪飼料を与えられたマウスにおいて有益な血糖 lowering効果を提供しました。しかし、リラグルチドは神経GLP1Rが欠損したマウスにおいて、食品摂取、体重、または条件付き味覚嫌悪を引き起こす効果はありませんでした。これらのデータは、神経GLP1Rがリラグルチドの体重および食欲抑制作用を媒介しますが、血糖 lowering効果には必要ないことを示しています。