Perfis de expressão em nível genômico em choque séptico pediátrico indicam um papel para a homeostase alterada do zinco em desfechos ruins

O choque séptico humano envolve múltiplas perturbações em nível genômico. Realizamos análises de microarranjos em crianças com choque séptico dentro de 24 horas após a admissão na unidade de terapia intensiva, utilizando RNA derivado de sangue total. Com base em filtros estatísticos sequenciais e de expressão, houve 2.482 sondas de genes reguladas diferencialmente (1.081 super-reguladas e 1.401 sub-reguladas) entre pacientes com choque séptico (n = 42) e controles (n = 15). Ambas as listas de genes englobaram várias ontologias genéticas biologicamente relevantes e vias canônicas. Notavelmente, muitos dos genes sub-regulados nos pacientes com choque séptico, em relação aos controles, participam de ontologias genéticas relacionadas à homeostase de metais ou zinco. A comparação entre sobreviventes de choque séptico (n = 33) e não sobreviventes (n = 9) demonstrou regulação diferencial de 63 sondas de genes. Entre as 63 sondas de genes reguladas diferencialmente entre sobreviventes e não sobreviventes de choque séptico, duas isoformas de metalotioneína (MT) demonstraram maior expressão nos não sobreviventes. Consistente com a capacidade da MT de sequestrar zinco no compartimento intracelular, os não sobreviventes apresentaram níveis mais baixos de zinco sérico em comparação com os sobreviventes. Em um estudo corroborativo de sepse em camundongos, camundongos nulos para MT demonstraram uma vantagem de sobrevivência em comparação com camundongos selvagens. Esses dados representam a maior coorte relatada de pacientes pediátricos com choque séptico que passou por perfilamento de expressão em nível genômico com base em microarranjos. Os dados são biologicamente plausíveis e demonstram que alterações em nível genômico da homeostase do zinco podem ser prevalentes no choque séptico pediátrico clínico.