Efectos paradójicos de la rapamicina en el asma inducido por ácaros del polvo en modelos experimentales

El objetivo del estudio fue evaluar si la inhibición de mTOR con rapamicina modifica la gravedad de la enfermedad en dos modelos murinos experimentales de asma inducida por ácaros del polvo (HDM). En un modelo de inducción, se administró rapamicina a ratones BALB/c coincidiendo con desafíos nasales de HDM durante 3 semanas. En un modelo de tratamiento, se realizaron desafíos nasales de HDM durante 6 semanas y se administró tratamiento con rapamicina durante las semanas 4 a 6. En el modelo de inducción, la rapamicina atenuó significativamente la inflamación de las vías respiratorias, la hiperreactividad de las vías aéreas (AHR) y la hiperplasia de células caliciformes. En contraste, el tratamiento del asma establecido inducido por HDM con rapamicina exacerbó la AHR y la inflamación de las vías aéreas, mientras que la hiperplasia de células caliciformes no se modificó. La fosforilación de la proteína ribosomal S6, que está en la vía de señalización de mTORC1, aumentó después de 3 semanas, pero no tras 6 semanas de desafío con HDM. La rapamicina redujo la fosforilación de S6 en ratones desafiados con HDM en ambos modelos de inducción y tratamiento. Por lo tanto, los efectos paradójicos de la rapamicina sobre la gravedad del asma estuvieron en paralelo con la activación de la señalización de mTOR. Por último, los experimentos de reestimulación de los ganglios linfáticos mediastínicos mostraron que el tratamiento de células T vírgenes a la rapamicina con rapamicina ex vivo disminuyó la producción de citoquinas Th2 específicas para antígeno, mientras que la exposición previa a rapamicina in vivo hizo que las células T fueran refractarias a los efectos supresores de la rapamicina ex vivo. Concluimos que la rapamicina tuvo efectos paradójicos sobre la patogénesis del asma experimental inducida por HDM. Así, consistente con los efectos dependientes del contexto de la rapamicina sobre la inflamación, el momento de la inhibición de mTOR puede ser un determinante importante de la eficacia y toxicidad en el asma inducida por HDM.