फ्री फैटी एसिड द्वारा इंसुलिन संवेदनशीलता का अवरोध 3T3-L1 आदिपोसाइट्स में कई सरीन किनेज़ के सक्रियण की आवश्यकता है

इंसुलिन रिसेप्टर सब्स्ट्रेट (IRS) को इंसुलिन प्रतिरोध के लिए फ्री फैटी एसिड (FFAs) के अणु लक्ष्य के रूप में प्रस्तावित किया गया है। हालांकि, ऐसे संकेतन पथ जिनके द्वारा FFAs IRS कार्य का अवरोध करते हैं, स्थापित किए जाने हैं। इस अध्ययन में, हमने आदिपोसाइट्स और आहार संबंधी मोटे चूहों में IRS-1 के सरीन फास्फोराइलन और अपघटन में योगदान करने वाले FFA-संकेतन मार्ग का पता लगाया। इस अध्ययन में उपयोग में लाया गया लिनोलिक एसिड, 3T3-L1 आदिपोसाइट्स में इंसुलिन-प्रेरित ग्लूकोज ग्रहण में कमी का परिणाम हुआ। यह C57BL/6J चूहों में उच्च-वसा वाले आहार द्वारा प्रेरित इंसुलिन प्रतिरोध को अनुकरण करता है। ग्लूकोज ग्रहण में कमी IRS-1 में कमी से जुड़ी हुई है, लेकिन IRS-2 या GLUT4 प्रोटीन प्रचुरता से नहीं। IRS-1 प्रोटीन में कमी IRS-1 (सरीन 307) फास्फोरिलेशन के बाद हुई, जिसे सरीन किनेज़ अवरोधक कापाB किनेज़ (IKK) और c-JUN NH2-terminal किनेज़ (JNK) द्वारा उत्प्रेरित किया गया। IKK और JNK को लिनोलिक एसिड द्वारा सक्रियित किया गया और दोनों किनेज़ का अवरोध IRS-1 में कमी को रोकने में सफल रहा। हम दिखाते हैं कि प्रोटीन किनेज़ C (PKC) थीटा आदिपोसाइट्स में व्यक्त होता है। 3T3-L1 आदिपोसाइट्स और वसा ऊतक में, PKCtheta को फैटी एसिड द्वारा सक्रियित किया गया, जैसा कि इसके फास्फोरिलेशन स्थिति और प्रोटीन स्तर से संकेत मिलता है। PKCtheta का सक्रियण IKK और JNK सक्रियण में योगदान करता है क्योंकि कैल्फोस्टिन C द्वारा PKCtheta का अवरोध बाद के किनेज़ की सक्रियता को अवरुद्ध करता है। रासायनिक अवरोधकों द्वारा या तो PKCtheta या IKK और JNK का अवरोध 3T3-L1 आदिपोसाइट्स में IRS-1 कार्य और इंसुलिन संवेदनशीलता की रक्षा करता है। ये डेटा सुझाव देते हैं कि: 1) PKCtheta का सक्रियण FFAs द्वारा IKK और JNK सक्रियण में योगदान करता है; 2) IKK और JNK IRS-1 सरीन फास्फोरिलेशन और अपघटन के लिए PKCtheta संकेतों को मध्यस्थ करते हैं; और 3) यह आण्विक तंत्र हाइपरलिपिडेमिया से संबंधित इंसुलिन प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार हो सकता है।