인간 암 세포주에서 5-아자-2′-디옥시시티딘에 대한 저항 메커니즘

5-아자-2'-디옥시시티딘 (DAC)은 골수형성이상 증후군 치료를 위해 승인되었지만, 이 약물에 대한 저항은 일반적이다. 저항 메커니즘을 찾기 위해 우리는 DAC의 반 최대 억제 농도 (IC(50))를 측정하였고, 암 세포주 패널 간에 1000배 차이가 나는 것을 발견하였다. IC(50)는 긴 분산 핵 요소(LINE)의 가장 높은 저메틸화 유도를 위해 필요한 DAC의 용량과 상관관계가 있었으나(LINE; R = 0.94, P < .001), LINE 메틸화나 DNA 메틸트랜스퍼라제 1 (DNMT1), 3a 및 3b의 기초 발현과는 상관관계가 없었다. DAC에 대한 민감성은 5-아자시티딘 (AZA)과의 상관관계가 낮았으나(R = 0.44, P = .11), 시타라빈 (Ara-C; R = 0.89, P < .001)과는 좋은 상관관계를 보였다. DAC에 가장 저항성이 높은 5개 세포주는 낮은 dCK, hENT1 및 2 수송체 조합과 높은 시토신 디아미네이스를 가지고 있었다. HL60 클론에서, DAC에 대한 저항성은 약물 노출에 의해 빠르게 유도될 수 있으며, DCK의 이형접합체에서 동형접합체로의 변환과 관련이 있었다. 야생형 DCK의 형질전환은 DAC 민감성을 회복시켰다. DAC는 H2AX 인산화에 의해 증명된 DNA 절단을 유도하였고, 동조 재조합 비율을 7배에서 10배 증가시켰다. 이러한 결과는 인 비트로에서 DAC에 대한 저항성이 DNA에의 불충분한 포함으로 설명될 수 있음을 시사한다.