Dinámica de proteínas asociada con el aprendizaje fallido y rescatado en el modelo murino Ts65Dn del síndrome de Down

El síndrome de Down (SD) es causado por una copia extra del cromosoma 21 humano (Hsa21). Aunque es la causa genética más común de discapacidad intelectual (DI), aún no existen farmacoterapias efectivas. El modelo murino Ts65Dn de SD es trisómico para ortólogos de aproximadamente el 55% de los genes codificadores de proteínas clásicos de Hsa21. Estos ratones muestran muchas características relevantes a las que se observan en SD, incluidos déficits en tareas de aprendizaje y memoria (A/M) que requieren un hipocampo funcional. Recientemente, se demostró que el antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), memantina, rescata el rendimiento de los Ts65Dn en varias tareas de A/M. Sin embargo, estos estudios no han sido acompañados por análisis moleculares. En trabajos anteriores, describimos cambios en la expresión de proteínas inducidos en hipocampo y corteza en ratones de control después de la exposición al acondicionamiento de miedo contextual (CFC), con y sin tratamiento con memantina. Aquí, ampliamos este análisis a los ratones Ts65Dn, midiendo los niveles de 85 proteínas/modificaciones de proteínas, incluyendo componentes de las vías MAP quinasas y MTOR, y subunidades de los receptores NMDA, en la corteza y el hipocampo de los ratones Ts65Dn después del aprendizaje fallido en CFC y después de que el aprendizaje fue rescatado por memantina. Mostramos que, en comparación con los controles de tipo salvaje, (i) de las respuestas dinámicas observadas en ratones de control en el aprendizaje normal, más del 40% también ocurren en Ts65Dn en el aprendizaje fallido o son compensadas por anormalidades basales, y así se consideran necesarias pero no suficientes para el aprendizaje exitoso, y (ii) el tratamiento con memantina no normaliza en general los niveles iniciales de proteínas, sino que induce respuestas directas e indirectas en aproximadamente la mitad de las proteínas medidas y resulta en la normalización de los niveles de proteínas al final. En conjunto, estos conjuntos de datos proporcionan una primera visión de las complejidades asociadas con el rescate farmacológico del aprendizaje en el Ts65Dn. Ampliar estos estudios a otros medicamentos y modelos murinos de SD ayudará a identificar farmacoterapias para ensayos clínicos efectivos.