Regulación coordinada de la expresión de la proteína de transporte de ácidos grasos y los genes de acil-CoA sintetasa por los activadores de PPARα y PPARγ

Las concentraciones intracelulares de ácidos grasos (AG) son en parte determinadas por un sistema regulado de importación/exportación que es controlado por dos proteínas clave, es decir, la proteína de transporte de ácidos grasos (FATP) y la acil-CoA sintetasa (ACS), que respectivamente facilitan el transporte de AG a través de la membrana celular y su esterificación para prevenir su salida. El objetivo de esta investigación fue analizar el patrón de expresión de FATP y ACS y determinar si su expresión fue alterada por agentes que afectan el metabolismo de AG a través de la activación de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), como los fibratos y las tiazolidinedonas. El ARNm de FATP se expresó de manera ubicua, siendo los niveles más altos detectados en tejido adiposo, corazón, cerebro y testículos. El tratamiento con fibratos, que se sabe que activa preferentemente PPARalpha, indujo niveles de ARNm de FATP en hígado e intestino de ratas e indujo niveles de ARNm de ACS en hígado y riñón. La tiazolidinedona antidiabética BRL 49653, que es un ligando de alta afinidad para la forma PPARgamma específica de adipocitos, causó una pequeña inducción en el músculo pero una robusta inducción de los niveles de ARNm de FATP en tejido adiposo. BRL 49653 no afectó a FATP en el hígado y tuvo una tendencia a disminuir los niveles de ARNm de FATP en el corazón. Los niveles de ARNm de ACS en general mostraron un patrón similar después de BRL 49653 en comparación con FATP, excepto en el músculo donde se indujo ARNm de ACS. Esta regulación de la expresión de FATP y ACS por activadores de PPAR se demostró que era a nivel transcripcional y también podría reproducirse in vitro en sistemas de cultivo celular. En las líneas celulares de hepatocitos AML-12 o Fa 32, el ácido fenofíbrico, pero no BRL 49653, indujo niveles de ARNm de FATP y ACS, mientras que en la línea celular de preadipocitos 3T3-L1, el ligando PPARgamma indujo niveles de ARNm de FATP y ACS más rápidamente que el ácido fenofíbrico. La inducibilidad de ARNm de ACS y FATP por activadores de PPARalpha o gamma correlacionó con la distribución específica de tejidos de los respectivos PPAR y se asoció además con un aumento concomitante en la captación de AG. Lo más interesante, los agentes antidiabéticos tiazolidinedonas parecen favorecer la captación de AG específicos de adipocitos en relación con el músculo, quizás subyaciendo en parte a los efectos beneficiosos de estos agentes sobre la eliminación de glucosa mediada por insulina.