Estudo de Associação em Larga Escala Identifica FN3KRP e PGP como Novos Genes Candidatos à Longevidade

Apesar dos enormes esforços de pesquisa, o componente genético da longevidade continua sendo amplamente elusivo. A investigação de variantes comuns, localizadas principalmente em regiões intrônicas ou regulatórias, proporcionou apenas algumas informações novas sobre a herdabilidade do fenótipo. Aqui, realizamos um estudo de associação em larga escala baseado em chip, investigando 62.488 variantes codificadoras comuns e raras em 1.248 indivíduos longos, incluindo 599 centenários e 6.941 controles mais jovens (idade < 60 anos). Em uma análise de variante única, observamos uma associação significativa em toda a exoma entre rs1046896 no gene relacionado à proteina quinase-fructosamina-3 (FN3KRP) e a longevidade. Notavelmente, encontramos o alelo de longevidade C de rs1046896 associado a uma expressão aumentada de FN3KRP em sangue total; uma pesquisa em banco de dados confirmou esse efeito para vários outros tecidos humanos. Uma análise baseada em genes, na qual os efeitos cumulativos potenciais de variantes comuns e raras foram considerados, indicou o gene fosfoglicolato fosfatase (PGP) como outro potencial gene de longevidade, embora nenhuma variante única em PGP tenha alcançado o valor p de descoberta (1 × 10E-04). Além disso, validamos o lócus de longevidade anteriormente relatado, inibidor da quinase dependente de ciclina 2B RNA antissenso 1 (CDKN2B-AS1). A replicação de nossos resultados em uma coorte francesa de longevidade foi bem-sucedida apenas para rs1063192 em CDKN2B-AS1. Em conclusão, identificamos 2 novos potenciais genes candidatos à longevidade, FN3KRP e PGP, que podem influenciar o fenótipo por meio de seu papel em processos metabólicos, ou seja, a glicação reversa de proteínas (FN3KRP) e o controle dos níveis de glicerol-3-fosfato (PGP).