키나제 이합체화로 인한 약물 내성은 알로스테릭 억제제 효과를 설명하는 열역학적 요인에 의해 합리화된다.

BRAF/CRAF 키나제의 ATP-경쟁 억제제로 암 환자를 치료하면 놀랍게도 총 키나제 활성도가 증가하며, 특히 야생형 BRAF 세포에서 이러한 경향이 두드러져 원하는 임상 결과를 뒤집는다. 이 활성화 주기에 호모/헤테로 이합체화를 포함하는 여러 키나제에 대해서도 유사한 억제 내성이 관찰된다. 여기에서 나는 키나제 이합체화로 인한 약물 내성을 열역학 원리를 사용하여 설명할 수 있음을 입증한다. 나는 억제제에 의한 알로스테릭 조절이 키나제 이합체화에서 억제제 유도 변화와 단일 분자와 약물 분자를 포함한 이합체의 약물 친화도 차이를 정량화하는 열역학적 요인으로 설명된다고 보여준다. 이 분석은 키나제 호모 및 헤테로 이합체로 확장되며, 이들의 대칭 및 비대칭 구조를 허용하고 열역학적 요인이 용량-반응 의존성에 미치는 영향을 예측한다. 나는 두 개의 억제제가 각기 단독으로는 효과가 없지만, 결합했을 때 더 낮은 용량에서 약물 내성을 없앨 수 있음을 보여준다. 따라서 기계적 모델은 키나제 억제제에 대한 내성을 극복할 수 있는 방법을 제안한다.