Evaluación ADMET en el descubrimiento de fármacos. 19. Predicción confiable de la inhibición del citocromo P450 humano utilizando enfoques de inteligencia artificial

Los efectos adversos inducidos por interacciones fármaco-fármaco pueden resultar en la terminación temprana del desarrollo de fármacos o incluso en la retirada de fármacos del mercado, y muchas interacciones fármaco-fármaco son causadas por la inhibición de las enzimas del citocromo P450 (CYP450). Por lo tanto, la predicción precisa de la capacidad de inhibición de un compuesto dado contra un isoforma específica de CYP450 es altamente deseable. En este estudio, se utilizaron tres métodos de aprendizaje por conjunto, incluidos el bosque aleatorio, el árbol de decisión de potenciación por gradiente y la potenciación por gradiente extrema (XGBoost), y dos métodos de aprendizaje profundo, incluidas las redes neuronales profundas y las redes neuronales convolucionales, para desarrollar modelos de clasificación para discriminar inhibidores y no inhibidores para cinco isoformas principales de CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4). Los resultados demuestran que los modelos de aprendizaje por conjunto generalmente ofrecen mejores predicciones que los modelos de aprendizaje profundo para los conjuntos de prueba externos. Entre todos los modelos, los modelos de XGBoost logran la mejor capacidad de clasificación (precisión promedio de predicción del 90.4%) para los conjuntos de prueba, que incluso superan el modelo reportado anteriormente desarrollado por la red neuronal auto-codificadora profunda de múltiples tareas (88.5%). Luego se utilizó el método de explicación aditiva de Shapley para interpretar los modelos y analizar las moléculas mal clasificadas. Los descriptores moleculares importantes proporcionados por nuestros modelos son consistentes con las preferencias estructurales para los inhibidores de diferentes isoformas de CYP450, lo que puede brindar pistas valiosas para detectar interacciones fármaco-fármaco potenciales en la etapa temprana del descubrimiento de fármacos.