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La inestabilidad genética es una característica distintiva del cáncer, que a menudo surge de mutaciones en los genes de reparación y respuesta al daño del ADN (DDR). Enfoques clásicos genéticos, bioquímicos y estructurales han elucidado los mecanismos fundamentales de las vías DDR y han proporcionado una comprensión científica de su participación en la reparación de las lesiones inducidas por amplias clases de agentes dañinos para el ADN (DDA). Sin embargo, dada la diversidad química de los DDA y las lesiones de ADN resultantes, junto con la multitud de factores DDR interconectados, el paisaje quimogenómico de las interacciones DDA-DDR sigue estando incompletamente mapeado. Con este fin, desarrollamos un enfoque de selección de eliminación dirigida de DDR por CRISPR y evaluamos las relaciones entre 353 genes de reparación del ADN y 15 DDA en células de glioma LN229. Dentro de este conjunto de datos de 5295 interacciones quimogenómicas relacionadas con DDR, identificamos muchas interacciones establecidas y descubrimos otras novedosas. Por ejemplo, observamos un papel específico de la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción en la reparación de aductos generados por agentes alquilantes monofuncionales, un papel para la vía de la anemia de Fanconi en el tratamiento de lesiones metílicas, diferencias evidentes en la reparación de rupturas de doble cadena (DSB) tras el tratamiento con venenos de topoisomerasa I frente a II, y dependencias de reparación asociadas con los imidazotetrazinas temozolomida, mitozolomida y KL-50. Las direcciones futuras continuarán investigando los mecanismos de interacciones quimogenómicas novedosas que hemos descubierto, así como el trabajo para identificar interacciones quimogenómicas susceptibles de traducción clínica.
Heer et al. (Thu,) estudiaron esta cuestión.