Os melanomas requerem sinalização HEDGEHOG-GLI regulada por interações entre GLI1 e as vias RAS-MEK/AKT

O melanoma é um dos cânceres mais agressivos, e sua incidência está aumentando. Esses tumores derivam da linhagem dos melanócitos e permanecem incuráveis após metástase. Aqui relatamos que a sinalização SONIC HEDGEHOG (SHH)-GLI está ativa na matriz dos folículos pilosos humanos, e que é necessária para a proliferação normal dos melanócitos humanos em cultura. A sinalização SHH-GLI também regula a proliferação e a sobrevivência dos melanomas humanos: o crescimento, a recorrência e a metástase dos xenógrafos de melanoma em camundongos são prevenidos por interferência local ou sistêmica da função HH-GLI. Além disso, mostramos que os melanomas induzidos por RAS oncogênico em camundongos transgênicos expressam Gli1 e requerem sinalização Hh-Gli em vitro e em vivo. Por fim, fornecemos evidências de que a sinalização endógena RAS-MEK e AKT regula a localização nuclear e a atividade transcricional de GLI1 em células de melanoma e outros tipos de câncer. Nossos dados revelam um papel inesperado da sinalização HH-GLI em melanócitos e melanomas, demonstram um papel para essa via em tumores induzidos por RAS, sugerem uma integração geral das vias RAS/AKT e HH-GLI e abrem uma abordagem terapêutica para melanomas humanos.