A complex of MAST1 and 14-3-3 eta regulates Tau phosphorylation in the developing cortex

Die Entwicklung des Kortex ist ein essentieller Prozess in der Entwicklung, dessen molekulare Programme zeitlich und räumlich streng reguliert sind. Fehler in der Regulierung können zu einer Vielzahl neurologischer Entwicklungsstörungen (NES) führen, welche etwa ein Zehntel der Bevölkerung betreffen. Ein seltenes Mitglied der NES, das Mega-Corpus Callosum Syndrom (MCC), zeichnet sich durch eine Vergrößerung des Corpus Callosum und eine allgemeine Verzögerung in der Entwicklung aus. Die einzig bekannte Ursache dieses Syndroms sind genetische Mutationen in der Mikrotubulin-assoziierten Serin/Threonin Kinase 1 (MAST1). Sowohl MAST1 als auch andere Mitglieder der MAST Kinase Familie werden immer häufiger in Verbindung mit einer Vielzahl an NES und neurologischen Störungen wie Autismus, geistiger Behinderung, Epilepsie und Zerebralparese gebracht. Trotz dessen sind die biologische Funktion und die Wirkmechanismen der MAST Kinase Familie noch weitgehend unbekannt. Das Ziel dieser Arbeit ist es diese Lücke, durch die Erforschung der MAST Kinase Familie, ihrer Substrate, Interaktionspartner und Mechanismen durch die ihre Aktivierung reguliert wird zu schließen. Wir zeigen, dass 14-3-3η ein Interaktionspartner von MAST1 ist und abhängig von Phosphorylierung an die Aminosäuren S90 und S161 von MAST1 bindet. Weiters zeigen wir, dass die p21-aktivierte Proteinkinase (PAK) in der Signalweiterleitung vor MAST1 steht und diese auf ihrer Aminosäure S90 phosphoryliert, sowie die Fähigkeit von MAST1 zur Autophosphorylierung auf der Aminosäure S161. Durch in vivo Phosphoproteomik in Mausmodellen mit mutiertem MAST1 identifizieren wir das Mikrotubulin-assoziierte Protein Tau (MAPT, Tau) als bislang unbekanntes Substrat von MAST1. Zu guter Letzt zeigen wir, dass Mutationen in MAST1 die im Zusammenhang mit Krankheiten stehen entweder die korrekte Faltung oder die Kinaseaktivität von MAST1 stören. Gestützt auf diese Erkenntnisse schlagen wir ein Modell vor, bei dem MAST1 die Verbindung zwischen PAK, einem Regulator des Aktin-Zytoskelettes, und der Umgestaltung der Mikrotubuli durch Tau bildet. Unsere Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der MAST Kinasen bei und bilden ein Fundament für zukünftige Studien um die Funktionen und Regulierungsmechanismen dieser Kinasen weiter zu erforschen.