Les fibroblastes associés au cancer provenant de NSCLC humain survivent à des doses ablatives de radiation, mais leur capacité invasive est réduite

CONTEXTE : Les fibroblastes associés au cancer (CAFs) sont des composants significatifs des tumeurs solides et jouent des rôles centraux dans la durabilité du cancer, l'invasion et la métastase. Dans cette étude, nous avons examiné la capacité invasive et les propriétés de remodelage de matrice des CAFs pulmonaires humains après exposition à des doses ablatives de radiation ionisante (AIR), équivalentes à des fractions uniques administrées par radiothérapie stéréotaxique ablative (SART) pour des cancers du poumon non à petites cellules de stade I/II médicalement inopérables. MÉTHODES : Les CAFs ont été isolés à partir d'échantillons de tumeur pulmonaire de 16 donneurs. Dans un premier temps, la radiosensibilité intrinsèque a été évaluée en vérifiant la viabilité et l'étendue de la réponse aux dommages de l'ADN (DDR) à différentes doses de radiation. Les capacités migratoires et invasives des CAFs ont ensuite été déterminées après une dose unique de radiation sub-létale de 18 Gy. Pour comprendre les mécanismes à l'origine de la capacité invasive modifiée des cellules, l'expression des métalloprotéinases de matrice (MMPs) et de leurs inhibiteurs endogènes (TIMPs) a été mesurée dans les milieux conditionnés plusieurs jours après irradiation, ainsi que l'expression des intégrines de surface cellulaire et la dynamique des contacts focaux par coloration à la vinculine. RÉSULTATS : L'exposition des CAFs à 1 × 18 Gy a entraîné une induction puissante de foyers nucléaires DDR multiples (> 9/cellule) avec peu de résolution après 120 h, induisant un vieillissement cellulaire prématuré et une inhibition de la capacité proliférative, migratoire et invasive. L'AIR a favorisé l'apparition de MMP-3 et inhibé en partie l'apparition de MMP-1, mais n'a pas affecté l'expression des autres MMPs majeurs. De plus, l'expression de surface des intégrines α2, β1 et α5 a été systématiquement augmentée, et une augmentation dramatique et une redistribution des contacts focaux ont été observées. CONCLUSIONS : Nos données indiquent que des doses ablatives de radiation exercent des effets inhibiteurs avantageux sur la capacité proliférative, migratoire et invasive des CAFs pulmonaires. La réduction de la motilité des CAFs irradiés pourrait être une conséquence des contacts focaux stabilisés via les intégrines.