Hsp90 억제제 PU-H71, 다중 양상 악성 억제제가 삼중 음성 유방암 모델에서 완전 반응을 유도합니다.

삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER2 수용체의 발현 부족으로 정의됩니다. 식별된 표적과 표적 치료가 없는 것과 이질적인 분자 표현 때문에, TNBC 환자에 대한 치료 가이드라인은 오로지 전통적인 화학요법만을 포함합니다. 이러한 치료는 일부 환자에게 효과적이지만, 다른 환자들은 조기 재발 비율이 높아지며 전이성 질환을 가진 환자에게는 치유적이지 않습니다. 여기서 우리는 이러한 종양이 열충격 단백질 90(Hsp90) 억제제 PU-H71에 민감하다는 것을 보여줍니다. 이 약물은 TNBC 이종이식편에서 완전 반응 및 종양 퇴축을 포함한 강력하고 지속적인 항종양 효과를 발휘하며, 숙주에게는 독성이 없습니다. 특히 TNBC 종양은 5개월 이상 저항성이나 독성의 증거 없이 PU-H71로 여러 차례 재치료에 반응합니다. 단백질체학 접근법을 통해 우리는 종양 증식, 생존 및 침습 잠재력에 관여하는 여러 온코단백질이 TNBC에서 PU-H71에 결합된 Hsp90과 복합체를 형성하고 있음을 보여줍니다. PU-H71은 이들 단백질의 효율적이고 지속적인 다운레귤레이션과 비활성화를 유도합니다. 그중 우리는 Ras/Raf/MAPK 경로의 구성요소와 G(2)-M 단계를 다운레귤레이션하여 항증식 효과에 기여하고, 활성화된 Akt 및 Bcl-xL의 분해를 통해 세포자멸사를 유도하며, 활성화된 NF-kappaB, Akt, ERK2, Tyk2 및 PKC를 억제하여 TNBC의 침습 잠재력을 감소시킵니다. 이 결과는 Hsp90이 치료하기 가장 어려운 유방암 아형에서 중요한 다중 양상 표적임을 확인하고 TNBC 환자를 대상으로 하는 임상 시험에 Hsp90 억제제 PU-H71의 사용을 지지합니다.