A proteína 6 contendo domínio regulatório de ubiquitina X (UBX) é essencial para a indução de autofagia e controle da inflamação em macrófagos

A proteína 6 contendo domínio regulatório de ubiquitina X (UBXN6) é um co-fator essencial para a atividade da proteína p97, uma adenosina trifosfatase associada a diversas atividades celulares. No entanto, seu papel nas células do sistema imunológico inato permanece amplamente inexplorado. Neste estudo, relatamos que o UBXN6 é regulado positivamente em humanos com sepse e pode servir como um regulador fundamental das respostas inflamatórias por meio da ativação da autofagia. Notavelmente, a regulação positiva do UBXN6 em pacientes com sepse foi negativamente correlacionada com perfis de genes inflamatórios, mas positivamente correlacionada com a expressão do fator de transcrição que dirige a autofagia, Forkhead box O3. Comparados aos de camundongos controles, os macrófagos de camundongos submetidos à depleção específica de UBXN6 nas células mieloides apresentaram inflamação exacerbada, aumento do estresse oxidativo mitocondrial e maior comprometimento dos caminhos de autofagia e degradação associada ao retículo endoplasmático. Os macrófagos deficientes em UBXN6 também apresentaram remodelação imunometabólica, caracterizada por uma mudança para a glicólise aeróbica e níveis elevados de aminoácidos de cadeia ramificada. Essas mudanças metabólicas amplificam a sinalização da via do alvo do rapamicina em mamíferos, reduzindo a translocação nuclear do fator de transcrição EB e comprometendo a biogênese lisossômica. Juntas, estas dados revelam que o UBXN6 atua como um ativador da autofagia e regula a inflamação para manter a supressão do sistema imunológico durante a sepse humana.