Mutante FUS-Proteine, die amyotrophe Lateralsklerose verursachen, integrieren sich in Stressgranulen

Mutationen im RNA-bindenden Protein FUS (fused in sarcoma) sind mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) verbunden, aber der Mechanismus, durch den diese Mutanten zu einer Degeneration der Motoneuronen führen, ist nicht bekannt. Wir berichten über einen neuartigen ALS-Truncationsmutanten (R495X), der im Vergleich zu FUS-Missense-Mutationen zu einem relativ schweren klinischen ALS-Phänotyp führt. Die Expression von R495X FUS, die ein vermeintliches nukleares Lokalisierungssignal am C-terminale Ende von FUS aufhebt, in HEK-293-Zellen und im Rückenmark von Zebrafischen führte zu einer auffälligen zytoplasmatischen Akkumulation des Proteins in größerem Maße als bei rezessiven (H517Q) und dominanten (R521G) Missense-Mutanten beobachtet. Darüber hinaus bildeten die mit ALS verbundenen FUS-Mutanten, jedoch nicht das Wildtyp-FUS, als Reaktion auf oxidativen Stress oder Hitzeschockbedingungen in Kulturen und in vivo perinukleäre Stressgranulen in Bezug auf ihre zytoplasmatischen Expressionsniveaus. Diese Ergebnisse zeigen einen möglichen Zusammenhang zwischen FUS-Mutationen und zellulären Signalwegen, die an Stressreaktionen beteiligt sind und möglicherweise relevant für die veränderte Motoneuron-Homöostase bei ALS sind.