靶向多条信号通路作为前列腺癌的治疗策略：多灶性信号调节疗法

癌症的异常行为反映了某些致癌信号通路的上调，这些通路促进增殖、抑制细胞凋亡，并使癌症发生扩散和诱发血管生成。从理论上讲，使用非细胞毒性药物降低这些通路的活性——或增加拮抗这些通路的通路活性——应当是可行的。由于大多数癌症中存在多条通路功能失常，且癌症在进展过程中会累积新的致癌突变，因此针对多个靶点的联合方案有望获得最大且最持久的治疗获益。由此，提出了癌症的多灶性信号调节疗法（MSMT）。这一概念已被研究人员所证实，他们表明某些信号调节剂的组合——单独给药时效用有限——可以在啮齿动物异种移植模型中实现对肿瘤生长的显著抑制。本文旨在指导前列腺癌 MSMT 的开发。雄激素去势是目前非局限性前列腺癌治疗中常规使用的信号调节手段。本文考虑的其他分子靶点包括1型胰岛素样生长因子受体、表皮生长因子受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、NF-kappaB、缺氧诱导因子-1alpha、hsp90、环氧合酶-2、I型蛋白激酶A、血管内皮生长因子、5-脂氧合酶、12-脂氧合酶、1型血管紧张素II受体、1型缓激肽受体、c-Src、白细胞介素-6、ras、MDM2、bcl-2/bclxL、维生素D受体、雌激素受体-beta和 PPAR-。推测在前列腺癌预防和治疗中具有潜在效用、但其关键分子靶点仍未知的各种营养素和植物化学物质，也可合理地纳入前列腺癌的 MSMT 中；这些成分包括番茄红素、硒、绿茶多酚、金雀异黄素和水飞蓟宾。通过在人前列腺癌细胞系上测试在临床上切实可达到并维持的浓度下的各种信号调节药物组合，可以系统地开发 MSMT；随后可在异种移植模型中测试有前景的组合，并最终应用于临床。某些信号调节剂可通过上调凋亡效应因子来增加对细胞毒性药物的反应性。当 MSMT 未能充分提高自发凋亡率以实现肿瘤停滞或消退时，在方案中加入适当的细胞毒性药物可能会改善临床结局。