APP 형질전환 마우스 및 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아밀로이드 β 단백질 전구체(APP) 전사체의 수준 및 대안적 스플라이싱

인간 아밀로이드 전구체 단백질(hAPP) 유전자 산물의 비정상적인 발현은 알츠하이머병(AD)에서 중요한 역할을 할 수 있습니다. 최근 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 프로모터에 의해 유도되는 대안적 스플라이싱된 hAPP 미니유전자의 신경 발현이 현저한 AD 유형 신경병리학을 초래하는 형질전환 모델이 확립되었습니다 (Games, D., Adams, D., Alessandrini, R., Barbour, R., Berthelette, P., Blackwell, C., Carr, T., Clemens, J., Donaldson, T., Gillespie, F., Guido, T., Hagopian, S., Johnson-Wood, K., Khan, K., Lee, M., Leibowitz, P., Lieberburg, I., Little, S., Masliah, E., McConlogue, L., Montoya-Zavala, M., Mucke, L., Paganini, L., and Penniman, E. (1995) Nature 373, 523-527). 본 연구에서는 hAPP 형질전환 및 비형질전환 마우스, 그리고 AD가 있거나 없는 인간의 뇌 조직에서 APP 전사체의 수준과 대안적 스플라이싱을 비교했습니다. PDGF-hAPP 마우스는 비형질전환 마우스나 인간에 비해 총 APP mRNA 수준이 수 배 더 높게 나타난 반면, 내인성 마우스 APP mRNA 수준은 감소했습니다. 이는 야생형 마우스 APP 대비 변이된 hAPP를 암호화하는 mRNA의 높은 비율을 초래했습니다. PDGF-hAPP 구축물에서 hAPP 인트론 6, 7, 8의 변형은 hAPP770 또는 hAPP751을 암호화하는 전사체가 hAPP695 mRNA보다 실질적으로 더 높은 수준으로 발현되는 대안적 스플라이스 부위 선택의 현저한 변화를 가져왔습니다. AD 환자의 전두엽 피질은 정상 대조군에 비해 hAPP751 mRNA의 상대적 풍부도가 미세하게 증가한 것을 보여주었습니다. 이러한 데이터는 생체 내에서 APP pre-mRNA의 정상적인 신경세포 특이적 대안적 스플라이싱에 기여할 수 있는 특정 인트론 서열을 규명하며, AD 유형 뇌 변화의 발달에서 hAPP 유전자 산물의 인과적 역할을 뒷받침합니다.