यूबिक्विटिन-विशिष्ट प्रोटीज़-14 सेलुलरaggregates को कम करता है और उत्परिवर्तित हंटिंगटिन-प्रेरित सेल डीजेनेरेशन से सुरक्षा प्रदान करता है: प्रोटियासोम और ईआर तनाव-सक्रिय किनेज़ IRE1 की भागीदारी

हंटिंगटन की बीमारी (HD) एक स्वायत्त आनुवंशिक तंत्रिका रोग है जो हंटिंगटिन जीन के पहले एक्सोन में CAG-रिपीट विस्तार के कारण होता है जो हंटिंगटिन प्रोटीन (Htt) के लिए अभिव्यक्त करता है। HD में, उत्परिवर्तित Htt के अंतःकोशीय aggregates का संचय होता है जो कोशीय कार्यों को नकारात्मक रूप से प्रभावित करता है। ये aggregates यूबिक्विटिन को शामिल करते हैं, और HD के रोगविज्ञान का एक हिस्सा कोशीय यूबिक्विटिन स्तरों में असंतुलन के कारण हो सकता है। डिउबिक्विटिनेटिंग एंजाइम्स यूबिक्विटिन पूल को पुनःपूर्ति करने के लिए महत्वपूर्ण हैं, लेकिन मस्तिष्क रोगों में उनकी भूमिकाओं के बारे में कम जानकारी है। हम यहां दिखाते हैं कि यूबिक्विटिन-विशिष्ट प्रोटीज़-14 (Usp14) का अधिक अभिव्यक्ति उत्परिवर्तित Htt-expressing कोशाओं में मुख्य रूप से यूबिक्विटिन प्रोटियासोम सिस्टम के माध्यम से सेलुलर aggregates को कम करती है। हमने यह भी देखा कि सेराइन-थ्रिओनिन किनेज़ IRE1, जो एंडोप्लास्मिक रेटिकुलम (ER) तनाव प्रतिक्रिया में शामिल है, उत्परिवर्तित Htt-expressing कोशाओं में संस्कृति में और उत्परिवर्तित Htt ट्रांसजेनिक (BACHD) चूहों के स्ट्रायटम में सक्रिय होता है। Usp14 ने नियंत्रण कोशाओं में IRE1 के साथ बातचीत की, लेकिन उत्परिवर्तित Htt-expressing कोशाओं में कम। Usp14 का अधिक अभिव्यक्ति उत्परिवर्तित Htt-overexpressing कोशाओं में IRE1α के फॉस्फोराईलेशन को रोकने में सक्षम था और सेल डीजेनेरेशन और कैस्पेस-3 सक्रियण से सुरक्षा प्रदान की। ये परिणाम दिखाते हैं कि ER तनाव-माध्यमीक IRE1 सक्रियण उत्परिवर्तित Htt विषाक्तता का एक हिस्सा है और यह Usp14 अभिव्यक्ति द्वारा प्रतिकारित किया जाता है। Usp14 ने प्रभावी ढंग से सेलुलर aggregates को कम किया और सेल डीजेनेरेशन का प्रतिकार किया, जो इस प्रोटीन की उत्परिवर्तित Htt द्वारा प्रेरित सेल विषाक्तता में महत्वपूर्ण भूमिका को इंगित करता है।