Cntn4, un gen de riesgo para trastornos neuropsiquiátricos, modula la plasticidad sináptica hipocampal y el comportamiento

Los trastornos del neurodesarrollo y neuropsiquiátricos, como los trastornos del espectro autista (TEA), la anorexia nerviosa (AN), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la esquizofrenia (SZ), son trastornos cerebrales heterogéneos de etiología desconocida. Los estudios de genoma completo han revelado una amplia variedad de genes de riesgo para estos trastornos, indicando un vínculo biológico entre las vías de señalización genética y la patología cerebral. Un gen de riesgo único es Contactina 4 (Cntn4), un gen de moléculas de adhesión celular Ig (IgCAM), que se ha asociado con varios trastornos neuropsiquiátricos incluyendo TEA, AN, EA y SZ. Aquí, investigamos el modelo de ratón knockout (KO) del gen Cntn4 para determinar si la disfunción de la memoria y la plasticidad cerebral alterada, síntomas neuropsiquiátricos comunes, se ven afectadas por la interrupción genética de Cntn4. Para ese propósito, probamos si la interrupción genética de Cntn4 afecta la transmisión sináptica CA1 y la capacidad de inducir LTP en cortes hipocampales. La estimulación en el estrato radiatum CA1 disminuyó significativamente la potenciación sináptica en cortes de ratones Cntn4 KO. Los análisis neuroanatómicos mostraron arborización dendrítica anormal y espinas de las neuronas CA1 hipocampales. También se evaluaron la memoria de reconocimiento a corto y largo plazo, la memoria espacial y las respuestas de condicionamiento de miedo. Estos estudios de comportamiento mostraron un aumento en el condicionamiento de miedo contextual en ratones KO heterocigotos y homocigotos, cuantificado por un aumento dependiente de la dosis del gen en la respuesta de congelación. En comparación con ratones de tipo salvaje, los animales deficientes en Cntn4 se congelaron significativamente más tiempo y se acicalaron más, lo que indica una mayor respuesta al estrés bajo estas condiciones de prueba. Nuestros resultados electrofisiológicos, neuroanatómicos y de comportamiento en ratones Cntn4 KO sugieren que Cntn4 tiene funciones importantes relacionadas con la memoria del miedo, posiblemente en asociación con los cambios morfológicos neuronales y de plasticidad sináptica en las neuronas CA1 del hipocampo.