Inibição da deacetilase de histona supera a resistência mediada por rapamicina no linfoma difuso de grandes células B, inibindo a sinalização de Akt através do mTORC2

O alvo mamífero da rapamicina (mTOR) emergiu como um importante alvo terapêutico para o linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), uma vez que estudos recentes demonstraram que 30% dos pacientes com recaída respondem a inibidores de mTOR. Por que alguns linfomas são resistentes não está completamente entendido. No presente estudo, demonstramos que a rapamicina inibe o mTORC1 em linhas celulares de DLBCL e tumores primários, mas é minimamente citotóxica. Investigações subsequentes revelaram que a rapamicina também ativou eIF4E e o alvo mTORC2 Akt, sugerindo um potencial mecanismo de resistência à rapamicina. Além disso, a redução da componente do mTORC2 rictor, mas não da componente do mTORC1 raptor, inibiu a fosforilação de Akt induzida pela rapamicina em células linfomatosas. A adição do inibidor da histona deacetilase (HDI) LBH589 (LBH) superou a resistência à rapamicina bloqueando o mTOR, prevenindo assim a ativação de Akt. Estudos adicionais apoiam a participação da fosfatase de proteína PP1 na desfosforilação de Akt mediada por LBH, o que poderia ser mimetizado pela redução da HDAC3. Esta é a primeira demonstração de que um HDI como o LBH pode superar a resistência à rapamicina através de uma fosfatase que antagoniza a ativação do mTORC2. Esses resultados fornecem uma base mecanicista para um ensaio clínico de uma combinação de HDI e inibidores de mTOR para DLBCL.