scAAV8.2 벡터를 통한 아포리포단백질 B mRNA-specific 해머헤드 리보자임의 장기 발현이 쥐에서 죽상경화증을 억제한다.

특정 기질 특이적인 해머헤드 리보자임은 특정 mRNA를 효율적으로 절단하여 유전자 발현을 억제한다. 인간에서 아포리포단백질 B (apoB)의 과잉 생산은 조기 관상동맥 질환과 긍정적으로 연관되어 있다. 본 연구의 목표는 해머헤드 리보자임을 사용하여 apoB 유전자 발현의 장기 감소가 죽상경화증 발달 억제로 이어짐을 입증하는 것이다. 우리는 apoB mRNA의 뉴클레오타이드 GUC(2326)에 목표를 두고 설계된 두 개의 해머헤드 리보자임(RB1 및 RB15)과 이들 활성 리보자임인 RB1, RB15, RB1/RB15 조합, 비활성 해머헤드 리보자임 RB15 돌연변이를 죽상경화증에 취약한 LDb 쥐(Ldlr(-/-)Apobec1(-/-))에 전달하기 위해 자가 보완 아데노 관련 바이러스 8.2 (scAAV8.2) 벡터를 사용하였다. LDb 쥐는 저밀도 리포단백질 (LDL) 수용체(Ldlr(-/-)) 및 apoB mRNA 편집 효소(Apobec1(-/-)) 유전자가 결여되어 있으며 자발적으로 죽상경화증이 발생한다. RB1, RB15 또는 RB1/RB15 리보자임 치료 후 LDb 쥐의 혈장 트리글리세리드 및 apoB 수준이 유의하게 감소하여 죽상경화증 병변이 현저히 감소하였다. 더욱이, 활성 리보자임 치료는 다이아실글리세롤 아실 전이 효소 1 (Dgat1) mRNA 및 여러 다이아실글리세롤 (DAG) 분자 종의 수준을 감소시켰다. 이러한 결과는 감소된 apoB 수준이 Dgat1 발현과 트리글리세리드 수준(TAG)을 감소시키고, 이는 죽상경화증의 발달에 상당한 영향을 미친다는 첫 번째 증거를 제공한다. Molecular Therapy-Nucleic Acids (2013) 2, e125; doi:10.1038/mtna.2013.53; 2013년 10월 1일 온라인 발표.