Regulação de PARP1/2 e das tanquirases: paralelos emergentes

A ADP-ribosilação é uma modificação pós-traducional proeminente e versátil, que regula um conjunto diversificado de processos celulares. A poli-ADP-ribose (PAR) é sintetizada pelas poli-ADP-ribosiltransferases PARP1, PARP2, tanquirase (TNKS) e tanquirase 2 (TNKS2), todas associadas a doenças humanas. Inibidores de PARP1/2 entraram na prática clínica para atingir cânceres com deficiências no reparo de danos ao DNA. Por outro lado, os inibidores de tanquirase continuam enfrentando obstáculos no seu caminho rumo ao uso clínico, em grande parte devido ao nosso conhecimento limitado sobre seus impactos moleculares na tanquirase e nas vias efetoras, além de preocupações associadas quanto à sua tolerabilidade. Enquanto estudos detalhados de estrutura-função revelaram um panorama abrangente da regulação de PARP1/2, nossa compreensão mecanicista das tanquirases ainda é defasada e, consequentemente, nossa percepção das consequências moleculares da inibição da tanquirase. Apesar das grandes diferenças em sua arquitetura e em seus contextos celulares, trabalhos recentes de estrutura-função revelaram paralelos impressionantes nos princípios regulatórios que regem essas enzimas. Isso inclui baixa atividade basal, ativação por montagem intra ou intermolecular, regulação por retroalimentação negativa por auto-PARilação e comunicação alostérica. Aqui, comparamos essas poli-ADP-ribosiltransferases e apontamos paralelos emergentes e questões em aberto, cuja investigação orientará futuros esforços de desenvolvimento de medicamentos.