تحديد عاملين مستقلين من عوامل الخطر للإصابة بالذئبة داخل MHC في عائلات من المملكة المتحدة

إن ارتباط معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) بمرض SLE مثبت جيداً، ومع ذلك فإن المتغيرات المسببة الناشئة عن هذه المنطقة لا تزال بحاجة إلى التحديد، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى عدم كفاية تصميم الدراسات وعدم توازن الارتباط القوي الذي تُظهره الجينات عبر هذا الموضع. حددت غالبية الدراسات حتى الآن ارتباطاً قوياً بأليلات الفئة الثانية التقليدية، ولا سيما HLA-DRB1*0301 وHLA-DRB1*1501. كما أُبلغ عن ارتباطات إضافية بأليلات الفئة الثالثة؛ وتحديداً أليلات المتممة C4 الفارغة وتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP) في محفز عامل نخر الورم (TNF-308G/A). ومع ذلك، لم يتم تحديد التأثيرات النسبية لمتغيرات الفئتين الثانية والثالثة هذه. لذلك استخدمنا نهجاً قائماً على العائلات لتعيين إشارات الارتباط عبر منطقتي الفئة الثانية والفئة الثالثة من MHC في أتراب من 314 ثلاثياً كاملاً لمرضى SLE القوقازيين في المملكة المتحدة عن طريق التنميط الجيني لـ tagging SNPs بالإضافة إلى التنميط التقليدي لموضع HLA-DRB1. وباستخدام اختبار TDT وتحليلات الانحدار الشرطي، أثبتنا وجود إشارتي ارتباط متميزتين ومستقلتين في SLE: وهما HLA-DRB1*0301 (nominal p = 4.9 x 10(-8)، وpermuted p < 0.0001، وOR = 2.3) والأليل T للـ SNP rs419788 (nominal p = 4.3 x 10(-8)، وpermuted p < 0.0001، وOR = 2.0) في الإنترون 6 من جين SKIV2L في منطقة الفئة الثالثة. يُظهر تقييم المخاطر الجينية نموذج وراثة سائداً محتملاً لـ HLA-DRB1*0301، بينما يمنح rs419788-T قابلية الإصابة بطريقة تراكمية. علاوة على ذلك، ومن خلال مقارنة كروموسومات الوالدين المنقولة وغير المنقولة، قمنا بحصر إشارة الفئة الثانية في منطقة تمتد على 180 kb تشمل الأليلات HLA-DRB1*0301-HLA-DQA1*0501-HLA-DQB1*0201 وحدها. والأهم من ذلك، تستبعد إشارة الفئة الثالثة لدينا الارتباط المستقل عند تعدد أشكال محفز TNF، وهو TNF-308G/A، في أتراب SLE لدينا، كما توفر موضعاً جديداً محتملاً للدراسات الجينية والوظيفية المستقبلية.