La kinase protéique dépendante du cAMP inhibe l'action mitogène du facteur de croissance endothélial vasculaire et du facteur de croissance des fibroblastes dans les cellules endothéliales capillaires en bloquant l'activation de Raf

La prolifération des cellules endothéliales est régulée par des facteurs angiogéniques et antiangiogéniques dont les actions sont médiées par des interactions complexes de multiples voies de signalisation. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le facteur de croissance des fibroblastes basique (bFGF) stimulent la prolifération cellulaire et activent la cascade des kinases activées par les mitogènes (MAPK) dans les cellules endothéliales capillaires cérébrales bovines (BBE). Nous avons étendu ces résultats pour montrer que les deux mitogènes activent la MAPK via la stimulation de Raf-3. L'activation de Raf/MAPK est inhibée par une augmentation des niveaux intracellulaires de cAMP, soit pharmacologiquement, soit par la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques exprimés de manière endogène. L'activité de Raf-1 induite par le VEGF et le bFGF est bloquée en présence de forskoline ou de 8-bromo-cAMP de 80%. Les actions de l'augmentation du cAMP semblent être médiées par la kinase protéique dépendante du cAMP (PKA), puisque le traitement avec H-89, un inhibiteur spécifique de la PKA, a inversé l'effet inhibiteur des niveaux élevés de cAMP sur la prolifération cellulaire induite par les mitogènes et l'activation de Raf/MAPK. De plus, des élévations de l'activité cAMP/PKA inhibent la prolifération cellulaire induite par les mitogènes. Ces résultats démontrent, dans des cellules endothéliales cultivées, que la voie de signalisation cAMP/PKA est potentiellement un inhibiteur physiologique important de l'activation des mitogènes de la cascade MAPK et de la prolifération cellulaire.