Niedrige Dosen von Dexamethason können einen Hypokortikoidzustand im Gehirn hervorrufen

Das synthetische Glukokortikoid Dexamethason (dex) blockiert die stressinduzierte Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) hauptsächlich auf der Ebene der vorderen Hypophyse, da das Multidrug-Resistance-P-Glykoprotein seine Penetration im Gehirn behindert. Hier testeten wir die Hypothese, dass zentrale Komponenten der HPA-Achse unter Bedingungen einer starken peripheren Glukokortikoidwirkung der Dex-Unterdrückung entkommen würden. Wir behandelten Ratten subkronisch mit niedrigen oder hohen Dosen von Dex. Die Tiere wurden am letzten Tag der Behandlung 30 Minuten einem Stressor ausgesetzt, nach dem zentrale und periphere Marker der HPA-Achsenaktivität gemessen wurden. Die basale und stressinduzierte Corticosteronsekretion, die Körpergewichtszunahme, das Gewicht der Nebennieren und der Thymus sowie das proopiomelanocortin mRNA in der vorderen Hypophyse wurden dosisabhängig durch Dex, das entweder 5 Tage subkutan oder 3 Wochen oral verabreicht wurde, reduziert. Im Gehirn unterdrückte die höchste Dex-Dosis die CRH-mRNA und das heteronukleare RNA im paraventrikulären Kern (PVN). Allerdings zeigten im peripher aktivierenden niedrigen Dosisbereich von Dex CRH-mRNA und heteronukleare RNA eine Resistenz gegen die Unterdrückung, und die CRH-mRNA-Expression im PVN war unter den Bedingungen der Langzeitbehandlung tatsächlich erhöht. Im PVN wurde die c-fos-mRNA durch die höchste Dex-Dosis unterdrückt, aber dieser Effekt zeigte nach einer langzeitlichen oralen Behandlung einen Grad der Resistenz. Die c-fos-mRNA-Antworten in der vorderen Hypophyse folgten denen im PVN und spiegeln den zentralen Antrieb der HPA-Achse wider, auch wenn die Corticosteronreaktionen stark reduziert sind. Die Ergebnisse unterstützen das Konzept, dass niedrige Dosen von Dex einen Hypokortikoidzustand im Gehirn hervorrufen können.