Die genetischen und biochemischen Determinanten der mRNA-Abbauraten bei Säugetieren

HINTERGRUND: Die Abbaurate ist ein grundlegender Aspekt des mRNA-Metabolismus, und die Faktoren, die sie bestimmen, sind nur unzureichend charakterisiert. Das Verständnis der genetischen und biochemischen Determinanten der mRNA-Halblebensdauer würde eine präzisere Identifizierung von Varianten ermöglichen, die die Genexpression durch posttranskriptionale regulatorische Mechanismen stören. ERGEBNISSE: Wir etablieren ein Kompendium von 39 menschlichen und 27 Maus-Transkriptom-weiten mRNA-Abbauraten-Datensätzen. Eine Meta-Analyse dieser Daten identifizierte eine Prävalenz von technischem Rauschen und Messverzerrung, die teilweise durch die zugrunde liegende experimentelle Strategie induziert wurde. Die Korrektur dieser Verzerrungen ermöglichte es uns, präzisere Konsensmessungen der Halblebensdauer abzuleiten, die eine verbesserte Konsistenz zwischen den Arten aufweisen. Wir trainierten erheblich verbesserte statistische Modelle auf der Grundlage genetischer und biochemischer Merkmale, um die Halblebensdauer besser vorherzusagen und die Faktoren zu charakterisieren, die sie formen. Unser hochmodernes Modell, Saluki, ist ein hybrides konvolutionales und rekurrentes tiefes neuronales Netzwerk, das nur auf einer mRNA-Sequenz basiert, die mit dem kodierenden Rahmen und den Splice-Stellen annotiert ist, um die Halblebensdauer vorherzusagen (r=0.77). Das Schlüsselprinzip, das Saluki neu lernt, ist, dass die räumliche Positionierung von Splice-Stellen, Codons und RNA-bindenden Motiven innerhalb einer mRNA stark mit der mRNA-Halblebensdauer assoziiert ist. Saluki sagt die Auswirkungen von RNA-Sequenzen und genetischen Mutationen darauf auf die Stabilität der mRNA voraus, was mit funktionalen Messungen aus massiv parallelen Reporter-Assays übereinstimmt. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Unsere Arbeit liefert eine robustere Grundlage für die Transkriptom-weiten mRNA-Halblebensdauern in Säugetier-Zellen. Unter Verwendung dieser überarbeiteten Messungen trainierten wir Saluki, ein Modell, das über 50 % genauer ist, wenn es darum geht, die Halblebensdauer aus Sequenzen vorherzusagen, als bestehende Modelle. Saluki erfasst prägnant viele der bekannten Determinanten der mRNA-Halblebensdauer und kann schnell eingesetzt werden, um die funktionalen Folgen beliebiger Mutationen im Transkriptom vorherzusagen.