マウスFasリガンドの多様性が生物学的活性に与える影響

Fasリガンド（FasL）は腫瘍壊死因子ファミリーの一員で、Fas（CD95）を持つ標的細胞にアポトーシスを引き起こします。本研究では、マウスFasL（mFasL）に反応するいくつかのマウス抗体（mAbs）を生成し、それらの機能特性を特徴付けました。これらのマウス抗体の1つであるK10は、C57BL/6（B6）マウス由来のmFasLに特異的に反応しましたが、BALB/cマウス由来のmFasLには反応しませんでした。これは、表面染色とmFasL遺伝子導入体の細胞毒性活性の阻害によって推定され、多様性を示唆しています。いくつかの系統からのmFasL cDNAの配列解析により、BALB/cおよびDBA/2マウスは、既知のB6およびC3H配列から3つのヌクレオチドの違いを持ち、これにより細胞外領域内で2つのアミノ酸置換（Thr-184 --> Ala-184およびGlu-218 --> Gly-218）が生じることが明らかになりました。K10の反応性とPCR制限部位多型によるジェノタイピングの分析により、近交系マウスが以下の2つのアロタイプに分かれることが示されました：mFasL.1（B6、C3H、MRL、SJL、NOD、NZB、NZW）およびmFasL.2（BALB/c、DBA/1、DBA/2）。興味深いことに、BALB/c FasLを発現するCOS7細胞は、B6 FasLを発現する細胞よりもFasを持つ標的細胞をより効率的に溶解しました。さらに、BALB/c由来のCD8-FasL融合タンパク質は、ヒトCD8αとmFasLの細胞外ドメインから構成され、B6由来のCD8-FasLよりも9倍高い特異的活性を示しました。これらの結果は、mFasL.2マウスにおいてFas/FasLシステムがmFasL.1マウスよりも効果的に機能することを示唆しています。