Predicción y Análisis Estructural-Funcional de los Efectos de las Mutaciones Cancerígenas en las Quinasa de Proteínas

Un objetivo central de la investigación sobre el cáncer es descubrir y caracterizar los efectos funcionales de los genes mutados que contribuyen a la tumorigenesis. En este estudio, proporcionamos una clasificación estructural detallada y un análisis de la dinámica funcional para miembros de las familias de quinasa de proteínas que se sabe que albergan mutaciones cancerígenas. También presentamos un análisis computacional sistemático que combina modelos de predicción basados en secuencias y estructuras para caracterizar el efecto de las mutaciones cancerígenas en las quinasa de proteínas. Nos enfocamos en los efectos diferenciales de las mutaciones puntuales activadoras que aumentan la actividad de la quinasa de proteínas y las mutaciones inactivadoras de quinasa que disminuyen la actividad. La representación de las mutaciones cancerígenas en los perfiles de movilidad conformacional de estructuras cristalinas conocidas demostró que las mutaciones activadoras podrían reducir una barrera estérica para el movimiento del estado de "baja" actividad basal al estado "activo". Según nuestro análisis, el mecanismo de las mutaciones activadoras refleja un efecto combinado de la desestabilización parcial de la quinasa en su estado inactivo y una estabilización concomitante de su forma similar a la activa, lo que probablemente impulsa la tumorigenesis a algún nivel. En última instancia, el análisis de las características evolutivas y estructurales del principal sitio mutacional que causa cáncer en las quinasa también puede ayudar en la correlación de los efectos de las mutaciones de quinasa con los resultados clínicos.