O tratamento do doador com um inibidor de PHD que ativa HIFs previne danos ao enxerto e prolonga a sobrevivência em um modelo de transplante renal alogênico

A sobrevivência a longo prazo dos alotransplantes renais depende da resposta imunológica crônica e provavelmente é influenciada pela lesão inicial causada por isquemia e reperfusão. Os fatores de transcrição induzíveis por hipóxia (HIFs) são essenciais para a adaptação a baixos níveis de oxigênio. A inativação normóxica dos HIFs é regulada pela hidroxilação dependente de oxigênio de resíduos prolicos específicos por hidroxilasas prolicas (PHDs). A inibição farmacológica das PHDs resulta em acúmulo de HIF com a subsequente ativação de genes de proteção tecidual. Examinamos o efeito do tratamento do doador com um inibidor específico de PHD (FG-4497) na função do enxerto no modelo de transplante renal alogênico de rato Fisher-Lewis (KTx). O transplante ortotópico do rim doador esquerdo foi realizado após 24 h de armazenamento em frio. O rim direito foi removido no momento do KTx (modelo agudo) ou no dia 10 (modelo crônico). Os animais doadores receberam uma única dose de FG-4497 (40 mg/kg i.v.) ou veículo 6 h antes da nefrectomia do doador. Os receptores foram acompanhados por 10 dias (modelo agudo) ou 24 semanas (modelo crônico). O pré-condicionamento do doador com FG-4497 resultou em acúmulo de HIF e indução de genes alvo de HIF, que persistiram além do armazenamento em frio. Reduziu a lesão renal aguda (creatinina sérica no dia 10: 0,66 +/- 0,20 vs. 1,49 +/- 1,36 mg/dL; P < 0,05) e a mortalidade precoce no modelo agudo e melhorou a sobrevivência a longo prazo dos animais receptores no modelo crônico (mortalidade em 24 semanas: 3 de 16 vs. 7 de 13 animais tratados com veículo; P < 0,05). Em conclusão, o pré-tratamento de doadores de órgãos com FG-4497 melhora os resultados a curto e longo prazo após KTx alogênico. A inibição das PHDs parece ser uma estratégia atraente para preservação de órgãos que merece avaliação clínica.