脯氨酸异构化调控的肿瘤微环境自适应多肽自组装以增强治疗效果

由于在药代动力学以及向肿瘤组织的药物靶向递送方面的优势，纳米药物已被证明是极具前景的癌症治疗策略。然而，构建能够在整个递送过程中内在且空间上优化药物细胞摄取的递送平台仍具有挑战性。为解决这一难题，我们在此报道了一种由4-amino-proline (Amp) 酰胺键的 pH 敏感性顺/反异构化调控的五肽肿瘤微环境自适应自组装（TMAS）系统，用于增强药物递送和光动力治疗（PDT）疗效。我们发现，降低溶液 pH 会导致 Amp 酰胺键发生顺式 → 反式异构化，从而促进五肽 FF-Amp-FF (AmpF) 在交替暴露于中性和弱酸性条件下可逆自组装成超螺旋和纳米颗粒。多肽 AmpF 与其含有光敏剂 Chlorin e6 的衍生物 (AmpF-C) 的共组装，使得构建出的 TMAS 系统能够发生适应细胞摄取途径中存在的 pH 梯度的形貌转变。离体研究表明，与形态保持不变的纳米药物相比，TMAS 纳米药物延长了在动物体内的循环时间，并提高了在肿瘤部位的蓄积。除了优化的细胞摄取外，TMAS 在细胞质中向纳米纤维的形貌转变与纳米颗粒对照物相比导致细胞内 ROS 水平升高，从而降低了对癌细胞的半数致死剂量值。TMAS 的综合优势最终使体内 PDT 治疗显著抑制了肿瘤生长，从而证实了 TMAS 系统面向新一代纳米药物提高的药物递送效率和治疗效果。