形質細胞様樹状細胞の蓄積はDNA損傷治療に対する治療反応および肺腺癌における有利な予後と関連している

はじめに 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）を含む治療に対する好ましい反応が、喫煙歴のある肺癌で一貫して報告されている。腫瘍微小環境（TME）がICIに対する治療反応に関与している可能性があるため、異なる喫煙状態の肺癌のTMEを調査することを目的とした。 方法 現在の喫煙者と非喫煙者から採取した肺腺癌（LUAD）組織（Tu）および隣接する正常外観の肺組織（NL）を、単一細胞RNAシーケンシングおよび免疫蛍光染色および免疫組織化学染色を用いて調査した。確認されたバイオマーカーの臨床的意義は、オープンソースデータセットを用いて検証した。 結果 喫煙者の肺では、NL組織において自然免疫細胞の割合が増加しており、Tu組織においては非喫煙者よりもこれらの細胞の割合が低かった。単球由来マクロファージ（mono-Mc）、CD163-LGMNマクロファージ、単球由来樹状細胞（DC）、および形質細胞様DC（pDC）は、喫煙者のTuで有意に豊富であった。これらのクラスターの中で、pDCは喫煙者のTuに特に豊富であった。代表的なpDCマーカーである白血球免疫グロブリン様受容体A4（LILRA4）およびトール様受容体9（TLR9）の発現は、喫煙歴のあるLUAD患者の間質細胞で増加していた。肺癌の動物モデルでは、放射線が腫瘍周辺区域において強力なTLR9発現免疫細胞を誘発した。TCGA-LUADデータセットを用いた生存解析は、pDCマーカーを過剰発現している患者が、年齢、性別、喫煙にマッチした対照群に対して優れた臨床結果を示した。高TLR9発現の上位25%の患者は、低TLR9発現群（下位25%の患者）よりも有意に高い腫瘍変異負荷を示した（5.81変異/Mb対4.36変異/Mb; P = 0.0059、Welchの二標本t検定）。 結論 喫煙者の肺癌のTMEにおいてpDCが増加しており、DNA損傷治療に対するpDCの反応がICIを含む治療に好ましい環境をもたらすことになる。この結果は、活性化したpDC集団を増加させるRDが、肺癌におけるICIを含む治療の治療効果を高めるために継続的に必要であることを示唆している。