La peroxidación lipídica lisosomal regula la inmunidad tumoral

La inhibición lisosomal provocada por inhibidores de la palmitoil-proteína tioesterasa 1 (PPT1) como el DC661 puede producir muerte celular, pero el mecanismo de esto no se entiende completamente. Las vías de muerte celular programada ( autofagia, apoptosis, necroptosis, ferroptosis y piroptosis) no eran necesarias para lograr el efecto citotóxico de DC661. La inhibición de las catepsinas, o la quelación de hierro o calcio, no rescataron la citotoxicidad inducida por DC661. La inhibición de PPT1 indujo peroxidación lipídica lisosomal (LLP), que llevó a la permeabilización de la membrana lisosomal y la muerte celular que podría ser revertida por el antioxidante N-acetilcisteína (NAC) pero no por otros antioxidantes de peroxidación lipídica. El transportador de cisteína lisosomal MFSD12 fue requerido para el transporte intralisosomal de NAC y el rescate de LLP. La inhibición de PPT1 produjo inmunogenicidad intrínseca a la célula con expresión superficial de calreticulina que solo podría ser revertida con NAC. Las células tratadas con DC661 prepararon células T naïve y aumentaron la toxicidad mediada por células T. Los ratones vacunados con células tratadas con DC661 generaron inmunidad adaptativa y rechazo tumoral en tumores "inmunes calientes" pero no en tumores "inmunes fríos". Estos hallazgos demuestran que LLP impulsa la muerte celular lisosomal, una forma de muerte celular inmunogénica única, señalando el camino hacia combinaciones racionales de inmunoterapia e inhibición lisosomal que se pueden probar en ensayos clínicos.