리드 최적화를 위한 결합 자유 에너지 계산: 산업 약물 설계 맥락에서의 정확성 평가

화합물을 계산된 상대 결합 친화도에 따라 정확하게 순위를 매기는 것은 산업 약물 발견의 리드 최적화 단계에서 의사 결정에 큰 가치가 될 것입니다. 그러나 이러한 맥락에서 기존의 계산적으로 비용이 많이 드는 결합 자유 에너지 계산 방법의 성능은 크게 알려져 있지 않습니다. 우리는 산업 리드 최적화 프로젝트의 세 가지 화합물 세트에 대해 분자역학 연속 용매, 선형 상호작용 에너지(LIE), 열역학적 적분(TI) 접근법의 성능을 분석했습니다. 데이터 세트는 약물 발견 초기 단계에서 전형적인 문제를 제기합니다. 이러한 문제를 고려하지 않고 즉시 적용했을 때, 어떤 방법도 충분히 예측력이 없었습니다. 실패에 대한 상세한 조사는 좋은 결합 자유 에너지 예측을 위한 필수적인 중요한 지점을 드러냈습니다. 데이터 세트 별 특징들이 적절히 고려되었을 때, 모든 접근 방법 중 LIE를 제외한 활용 가능한 리드 최적화 예측을 얻을 수 있었습니다. 우리의 발견은 위의 접근 방식 중 언제 어떤 것을 사용할지를 위한 명확한 권장 사항으로 이어집니다. 우리의 발견은 TI에 의한 예측 결과의 정확성을 추정할 때, 교환된 그룹의 크기와 화학 구조 및 예측의 통계적 오류와 같은 지표를 사용하는 것이 중요하다고 강조합니다. 이러한 지식은 TI 결과 중 무엇이 의사 결정에 신뢰할 수 있는지를 판단하는 데 있어 매우 중요할 것입니다.