Prostaglandin E2 und Tumornekrosefaktor α kooperieren, um menschliche dendritische Zellen zu aktivieren: Synergistische Aktivierung der Interleukin-12-Produktion

Interleukin (IL)-12 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das zur angeborenen Resistenz und zur Entwicklung von antigenspezifischen T-Zell-Antworten beiträgt. Unter anderem hemmt Prostaglandin E2 (PGE2) die Produktion von IL-12 durch mit Lipopolysaccharid (LPS) aktivierte Makrophagen. Hier untersuchten wir die Auswirkungen von PGE2 auf menschliche dendritische Zellen (DCs), die in Anwesenheit von GM-CSF und IL-4 entwickelt werden. Wir zeigen, dass PGE2 in Abwesenheit von LPS die Produktion von IL-12 durch DCs dosisabhängig stimulierte. Obwohl PGE2 allein nur geringe Mengen von IL-12 produzierte, synergierte es mit Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha, um hohe Konzentrationen von IL-12 durch DCs zu induzieren. Die Zugabe von TNF-alpha in Abwesenheit von PGE2 hatte keinen Effekt auf die IL-12-Produktion. Umgekehrt hemmte PGE2 in Anwesenheit von LPS die IL-12-Produktion durch DCs dosisabhängig. Die Kombination von PGE2 und TNF-alpha schaltete die mannose-rezeptor-vermittelte Endozytose in DCs effizient aus und induzierte die Neuausdrückung des CD83-Antigens. Darüber hinaus wurde die Expression verschiedener Oberflächenantigene wie Hauptgewebeverträglichkeitskomplex Klasse I und II, Adhäsionsmoleküle sowie kostimulatorische Moleküle durch diese Behandlung heraufreguliert. Die Wirkungen von PGE2 auf die IL-12-Synthese und die CD83-Expression konnten durch Dibutyryl-cAMP und Forskolin nachgeahmt werden, was darauf hindeutet, dass sie auf die intrazelluläre Erhöhung der cAMP-Spiegel zurückzuführen sind. DCs, die mit PGE2 und TNF-alpha behandelt wurden, waren am effektivsten in der Stimulierung der allogenen T-Zell-Proliferation. Unsere Daten zeigen, dass PGE2 zur Reifung menschlicher DCs beiträgt und dass PGE2 ein potenter Enhancer der IL-12-Produktion durch menschliche DCs sein kann.