LRRc17 steuert die Seneszenz von BMSC über Mitophagie und hemmt die therapeutische Wirkung von BMSCs bei ovariektomiebedingtem Knochenverlust

Die Seneszenz von aus dem Knochenmark stammenden mesenchymalen Stammzellen (BMSCs) wurde häufig als eng mit altersbedingten Krankheiten, einschließlich Osteoporose (OP), korreliert berichtet. Darüber hinaus nehmen die vorteilhaften Funktionen von BMSCs mit dem Alter ab, was ihre therapeutische Wirksamkeit bei OP einschränkt. In der vorliegenden Studie fanden wir mittels RNA-Sequenzierung (RNA-Seq), dass die Expression von LRRc17 in BMSCs hochgradig positiv mit dem Alter korreliert war. Daher untersuchten wir, ob die Herunterregulierung von LRRc17 die alternden MSCs verjüngen und ihre therapeutische Wirksamkeit bei OP erhöhen könnte. Übereinstimmend mit den RNA-Seq-Ergebnissen war die Proteinexpression von LRRc17 in seneszenten BMSCs signifikant erhöht, während die Herunterregulierung von LRRc17 die Zellapoptose hemmte und die Expression altersbedingter Proteine sowie die Ruhephasen G2 und S reduzierte. Darüber hinaus verschob die Herunterregulierung von LRRc17 die BMSCs von adipogener in osteogene Differenzierung, was die entscheidende Rolle von LRRc17 in der Seneszenz und Differenzierung von BMSCs anzeigt. Zudem aktivierte die Herunterregulierung von LRRc17 ähnlich wie die Behandlung mit Rapamycin (RAPA) die Mitophagie durch Hemmung des mTOR/PI3K-Weges, was folglich mitochondrialen Dysfunktionen reduzierte und die Seneszenz von BMSCs hemmte. Die Wirkungen der Herunterregulierung von LRRc17 wurden jedoch signifikant durch den Autophagie-Inhibitor Hydroxychloroquin (HCQ) blockiert, was zeigt, dass die Herunterregulierung von LRRc17 die Seneszenz von BMSCs durch Aktivierung der Mitophagie verhinderte. In vivo zeigten im Vergleich zu untransfizierten alten Maus-abgeleiteten BMSCs (O-BMSCs) die mit sh-LRRc17 transfizierten O-BMSCs eine effektive Verbesserung des durch ovariektomie (OVX) induzierten Knochenverlusts. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Herunterregulierung von LRRc17 seneszente BMSCs verjüngte und somit ihre therapeutische Wirksamkeit bei OP durch Aktivierung der Autophagie erhöhte.