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Los virus del papiloma humano (VPH) son los agentes causales de los cánceres cervicales. El ciclo de vida infeccioso del VPH está estrechamente relacionado con el estado de diferenciación de los epitelios del huésped, con la amplificación del genoma viral, la expresión de genes tardíos y la producción de viriones restringidas a las células suprabasal. Las proteínas E6 y E7 proporcionan un entorno propicio para la síntesis de ADN durante la diferenciación, pero se sabe poco sobre los mecanismos que regulan la amplificación productiva del genoma viral. Utilizando queratinocitos que mantienen de manera estable los episomas de HPV-31, y inhibidores químicos, demostramos que las proteínas virales activan la respuesta de daño del ADN ATM en células en diferenciación, como lo indica la fosforilación de CHK2, BRCA1 y NBS1. Esta activación es necesaria para la amplificación del genoma viral, así como para la formación de focos de replicación viral. En contraste, la inhibición de la actividad cinasa ATM en queratinocitos no diferenciados no tuvo efecto sobre el mantenimiento estable de los genomas virales. Estudios previos han demostrado que los VPH inducen bajos niveles de activación de caspasa 3/7 durante la diferenciación y que esto es importante para el corte de la proteína de replicación E1 y la amplificación del genoma. Nuestros estudios demuestran que el corte de caspasa se induce durante la diferenciación de células positivas para VPH a través de la acción de la cinasa de proteínas CHK2, que puede ser activada como resultado de la unión de E7 a la cinasa ATM. Estos hallazgos identifican un importante mecanismo regulatorio responsable de la replicación productiva del VPH en células en diferenciación. Nuestros resultados tienen implicaciones potenciales para el desarrollo de terapias antivirales para tratar infecciones por VPH.
Moody et al. (Jue,) estudiaron esta cuestión.