一种小分子抑制剂可阻止肠道细菌基因毒素的产生

人类肠道细菌基因毒素 colibactin 是结直肠癌（CRC）发生发展的潜在关键驱动因素。由于推测的活性物质具有不稳定性以及肠道微生物群的复杂性，阐明 colibactin 的生物学效应仍具有挑战性。在此，我们报道了 colibactin 生物合成的小分子硼酸抑制剂。这些化合物被设计用于模拟生物合成前体 precolibactin，可强效抑制激活 colibactin 的肽酶 ClbP。通过生化分析和晶体学研究，我们表明它们能够结合 ClbP 的结合口袋，并与催化性丝氨酸形成共价键。这些抑制剂重现了在 clbP 缺失突变株中观察到的表型，并阻断了 colibactin 对真核细胞的基因毒性效应。ClbP 抑制剂的问世将实现对 colibactin 产生的精确时间调控，从而便于进一步研究其对 CRC 的影响。最后，将我们的抑制剂应用于相关的肽酶编码通路，凸显了化学工具在探索天然产物生物合成方面的强大作用。