Identificação de um inibidor seletivo e direto da NLRP3 para tratar distúrbios inflamatórios

O inflamasoma NLRP3 tem sido implicado na patogênese de uma ampla variedade de doenças humanas. Poucos compostos foram desenvolvidos para inibir a ativação do inflamasoma NLRP3, mas compostos que visam diretamente e de forma específica o NLRP3 ainda não estão disponíveis, portanto, não está claro se o NLRP3 pode ser alvo para prevenir ou tratar doenças. Aqui mostramos que o composto CY-09 bloqueia especificamente a ativação do inflamasoma NLRP3. O CY-09 se liga diretamente ao motivo de ligação de ATP do domínio NACHT do NLRP3 e inibe a atividade ATPase do NLRP3, resultando na supressão da montagem e ativação do inflamasoma NLRP3. Importante, o tratamento com CY-09 mostra efeitos terapêuticos notáveis em modelos murinos da síndrome autoinflamatória associada à criopirina (CAPS) e diabetes tipo 2. Além disso, o CY-09 é ativo ex vivo para monócitos de indivíduos saudáveis ou células de líquido sinovial de pacientes com gota. Assim, nossos resultados fornecem um inibidor de pequenas moléculas seletivo e direto para o NLRP3 e indicam que o NLRP3 pode ser alvo in vivo para combater doenças impulsionadas pelo NLRP3.