WNK激酶调节噻嗪类敏感性Na-Cl共转运

II型假性醛固酮减少症（PHAII）是一种表现为高钾血症和高血压的常染色体显性遗传病。WNK激酶家族的两个成员WNK1和WNK4发生突变会导致该疾病。WNK1突变被认为会增加WNK1的表达；WNK4突变的影响目前尚不明确。PHAII的临床表型与Gitelman综合征相反，后者是由噻嗪类敏感性Na-Cl共转运体功能障碍所致的疾病。我们检验了WNK激酶调节哺乳动物噻嗪类敏感性Na-Cl共转运体（NCC）的假设。我们克隆了小鼠WNK4，并在伴有或不伴有NCC的情况下于非洲爪蟾卵母细胞中进行表达。与WNK4共表达使NCC活性受到85%以上的抑制。这种效应并非由NCC合成或加工缺陷所致，而是与质膜上NCC丰度降低85%相关。与WNK4不同，WNK1并不直接影响NCC活性。然而，WNK1完全阻断了WNK4对NCC的抑制作用。导致PHAII的部分WNK4突变保留了抑制NCC的活性，但Q562E WNK4表现出活性减弱，提示某些PHAII突变会导致NCC抑制作用的丧失。功能获得性WNK1突变预计会抑制WNK4活性，从而激活NCC，促成PHAII表型。总之，这些结果表明WNK激酶是一条以往未被认识的远端肾单位钠调节通路。该通路可能在正常和病理状态下的血压稳态中发挥作用。