体内脂质失衡在未扰乱蛋白质稳态的情况下激活内质网未折叠蛋白反应

Mediator 是一种保守的转录共调节因子复合物，为真核生物基因表达所必需。在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中，Mediator 亚基 mdt-15 对参与脂肪酸代谢和摄食相关应激反应的基因表达至关重要。mdt-15 功能缺失会导致繁殖和运动缺陷，并缩短寿命。在本研究中，我们发现 mdt-15 突变或缺失的线虫（mdt-15 线虫）表现出膜磷脂去饱和度降低，尤其是磷脂酰胆碱。相应地，mdt-15 线虫表现出内质网（ER）稳态失衡，体现为组成型激活的内质网未折叠蛋白反应（UPR(ER)）。该应激反应的激活仅部分是膜脂去饱和度降低的结果，这提示其他受 mdt-15 调控的过程也参与维持 ER 稳态。有趣的是，mdt-15 失活或脂质代谢酶硬脂酰辅酶 A 去饱和酶（SCD）和 S-腺苷甲硫氨酸合成酶（sams-1）的缺失可在不促进错误折叠蛋白聚集的情况下激活 UPR(ER)。此外，这些线虫对化学诱导的蛋白质错误折叠表现出野生型敏感性，且与导致蛋白质错误折叠的 UPR(ER) 基因突变不表现出合成致死性。因此，mdt-15、SCD 和 sams-1 线虫中组成型激活的 UPR(ER) 并非蛋白质毒性应激的结果，而可能是 ER 膜流动性和组成改变的直接结果。综上所述，我们的数据表明 UPR(ER) 在膜失衡时被直接诱导，从而监测发生改变的 ER 稳态。